הקהילה הרפואית איננה בטוחה לגבי הסיבה המדויקת לתסמונת זו. לעיתים תכופות, מצבים דוגמת זיהומים וויראליים, חוסר איזון הורמונלי ובעיות במערכת החיסון יכולים כולם להדמות לבעיה זו. כמו גם מחלות כרוניות אחרות הגורמות לכאב, הפרעות שינה, הפרעות מצב רוח והפרעות בבלוטת התריס.
קיימת חשיבות מכרעת בשלילת כל מחלה ו/או הפרעה בסיסית שיכולות להיות מטופלות בזמן שהן גורמות לעייפות ותסמינים אחרים. ישנם מצבים רבים שיכולים לגרום לאותם תסמינים שלהם גורמת תסמונת תשישות כרונית ולכן ד"ר שרון ירצה להשיג היסטוריה מלאה ומדויקת, בדיקה גופנית מלאה ובדיקה נוירולוגית, בדיקות דם ובדיקות דימוי בכדי לשלול סיבות אחרות לפני מתן האבחנה.
